Terapi agonis GnRH (Gonadotropin-Releasing hormone agonist,GnRH-a) untuk Nyeri pada Endometriosis

0leh:
Tita Husnitawati
SubBagian EndokrinologiReproduksi-Fertilitas Bagian Ostetri-Ginekologi FKUP-RSHS Bandung

Agonis GnRH adalah bentuk modifikasi dari GnRH yang mengikat reseptor GnRH pada hipofise dalam waktu lama, berbeda dengan GnRH alam yang mempunyai waktu paruh sangat pendek.1 Analog GnRH sudah cukup lama dikenal sejak ditemukan Schally dkk pada tahun 1977 yang berhasil mengisolasi, mengenal dan mensintesis Gn-RH.2 Gn-RH sintesis ini dikenal dengan istilah analog Gn-RH (Gn-RH-a). Hingga kini analog GnRH digunakan untuk beragam indikasi klinis antara lain: mencegah ovulasi dan menghentikan daur haid, menghentikan pertumbuhan dan memperkecil ukuran lesi endometriosis, memperkecil ukuran uterus, menghentikan pertumbuhan fibroma uterus dan meningkatkan penyusutan fibroma, perdarahan uterus disfungsi (PUD) dan kista ovarium.3 Kombinasi pengobatan operatif dengan analog GnRH merupakan pengobatan untuk endometriosis yang paling banyak dianut hingga kini dan yang paling rendah angka kekambuhannnya.


Disampaikan pada Pertemuan Ilmiah Berkala IV HIFERI Semarang, 26-28 Januari 2009
Peran GnRH pada sistem reproduksi
Terdapat 2 bagian besar dalam otak yang berperan penting dalam regulasi fungsi reproduktif, yaitu hipotalamus dan hipofise. Hubungan hipotalamus dan hipofise adalah melalui aliran darah yang berasal dari anyaman kapiler-kapiler di tengah hipotalamus yang mengalir ke dalam pembuluh darah portal menuruni tangkai/batang hipofise menuju hipofise anterior. Pesan-pesan dari hipotalamus ke hipofise disampaikan melalui zat neuroendokrin (realising hormon)yang disekresikan sel-sel hipotalamus dan ditansport ke hipofise oleh sistem pembuluh darah portal. Zat-zat neuroendokrin dalam hipotalamus memiliki efek stimulasi positif terhadap growth hormone (GH), thyroid-stimulating hormone (TSH), adenocortico tropic hormone (ACTH), sebagaimana halnya dengan gonadotropin Pituitary follicle-stimulating hormone (FSH) dan Luteinizing hormone (LH). Sekresi FSH dan LH memerlukan rangsangan pulsatil GnRH hipotalamik yang membuat jumlah reseptor bertambah diantara dua denyutan. Pengeluaran GnRH secara konstan membuat respons awal (flare) yang terjadi dalam 10 hari pertama , diikuti pengaturan-turun (down regulation) konsentrasi reseptor, yang akan mendesentisasi hipofise untuk terus dirangsang.4

Mekanisme terjadinya nyeri pada endometriosis
Implan endometriosis mengakibatkan peradangan lokal yang mengiritasi ujung syaraf dan mengirimkan rangsangan noxious sepanjang jalur medula spinalis ke susunan syaraf pusat yang dirasakan oleh pasien sebagai perasaan terbakar, nyeri tumpul, nyeri tajam, seperti ditusuk dan kram. Reaksi peradangan lokal diperantarai oleh meningkatnya produksi sitokin dan prostaglandin yang berasal dari lesi endometriosis dan sel-sel sistim imun. Substansi ini juga merangsang perkembangan jaringan parut dan nodul sekeliling lesi yang akan menekan syaraf prifer mengakibatkan gejala nyeri dan menunjukkan neropati perifer. Gejala nyeri biasanya timbul ketika nodul tertekan saat pemeriksaan bimanual atau saat bersenggama. Kista coklat mungkin akan menekan organ lain pada pelvik mengakibatkan nyeri dan penekanan selama berkemih atau pergerakan usus. Karena meningkatnya sitokin sistemik dan prostaglandin oleh sel-sel sistem imun pada sirkulasi darah, banyak perempuan merasakan demam, nyeri dan perasaan kejang pada tubuhnya, mual, muntah, dan diare ketika haid.
Secara umum sakit dapat terjadi pada organ lain selain organ pelvik perempuan, di fihak lain implan endometriosis tidak biasanya asimtomatik. Walaupun beberapa pasien mungkin dapat memantau sendiri apakah ada hubungannya antara nyeri dengan beberapa fungsi tubuh, dan aktivitas fisik yang mengarah ke organ tertentu, tetapi pada keadaan ini beberapa pemeriksaan diagnosis dan konsultasi dengan spesialis lain diperlukan untuk menentukan apakah penyebab sakit tersebut endometriosis atau bukan ( organ lain). Jika tetap penyebab sakit tidak jelas maka penekanan ovarium oleh obat tertentu seperti DepotLupron dapat membantu membedakan nyeri apakah diakibatkan oleh endometriosis atau bukan. Telah dipercaya bahwa endometriosis tumbuh subur dalam pengaruh estrogen. Salah satu tujuan terapi endometriosis yaitu membuat kondisi hipoestrogen akan mengakibatkan lesi endometriosis atropi, sehingga kejadian nyeri berkurang.

Analog GnRH
Gn-RH alamiah merupakan hormon peptida pendek yang terdiri dari rangkaian 10 asam amino. Gn-RH ini memiliki waktu paruh yang singkat, ikatan reseptor yang lemah dan sangat mudah di hancurkan oleh enzim peptidase . Untuk mendapatkan analog Gn-RH , maka susunan asam amino pada Gn-RH alami diganti dengan asam amino lain pada rantai 6 dan 10. Menurut cara kerjanya analog Gn-RH di bagi dalam dua bentuk, yaitu agonis Gn-RH dan antagonis Gn-RH.
Agonis GnRh
Dengan mensubstitusi asam amino terpilih atau dengan etilamid pada posisi 6 dan atau 10 (asam amino glisin) pada Tabel 1 disintesis GnRH analog. Substitusi ini akan meningkatkan afinitas dengan reseptor GnRH dan mencegah degradasi oleh enzim endo-peptidase atau karboksiamid peptidase sehingga meningkatkan waktu paruh 8 menit menjadi 5 jam
Table 1 – Struktur dan potensi relatif agonis GnRH
Agonis GnRH Potensi relatif
Buserelin D-Ser (TBU) untuk Gly-6 100
Nafarelin D-(2Nal) untuk Gly-6 100
Leuprorelin D-Leu untuk Gly-6 50
acetate Ethylamide untuk Gly-10
Goserelin D-Ser (TBU) untuk Gly-6 50
Az-Gly untuk Gly-10
Triptorelin D-Trp untuk Gly-6 100
Tabel 1. Struktur dan Potensi Relatif Agonis GnRH

Pada pemberian agonis Gn-RH secara kontinyu (tanpa berdenyut), maka agonis Gn-RH tersebut akan menduduki reseptor di hipofisis anterior, dengan cara mengurangi sensitifitas hipofisis terhadap rangsangan agonis Gn-RH , sehingga terjadi penurunan sekresi LH dan FSH. Akibatnya produksi estrogen dan progesteron pun oleh ovarium akan berkurang (receptor down-regulation). Long-acting GnRH agonist ini (leuprolide, nafarelin, goserelin) mengakibatkan keadaan hipogonadal hipogonadotropik yang disebut pseudomenopause atau ooforektomi medikal , tetapi kedua istilah itu kurang tepat karena pada menopause ovarium tidak memproduksi estrogen karena tidak ada folikel. Pada kedua keadaan tersebut terjadi kenaikan kadar gonadotropin yang bermakna. Sebaliknya perempuan yang mendapat terapi agonis GnRH tidak memproduksi estrogen karena kedua ovarium tidak mendapatkan rangsang gonadotropin yang adekuat; akibatnya kadar FSH dan LH sangat rendah. Aksi agonis GnRH pada terapi endometriosis yang memicu kondisi kekurangan estrogen dan amenore, akan menghilangkan semua kemungkinan penyemaian baru pada peritoneum (pertumbuhan baru endometriosis).1
Pada awal pemberian terjadi stimulasi reseptor dan dengan sendirinya terjadi pengeluaran LH dan FSH dalam jumlah besar, sehingga terjadi pemicuan sintesis estrogen dan progesteron di ovarium (flare up). Ikatan reseptor agonis Gn-RH ini sangat kuat (slow reversibility), sehingga meskipun pemberiannya telah dihentikan namun efeknya terhadap tubuh manusia masih ada berbulan-bulan. Karena cara kerjanya yang menimbulkan flare up, dan mengurangi sensitivitas hipofisis anterior, maka analog Gn-RH jenis ini disebut pula sebagai agonis Gn-RH.
GnRH agonist dapat diberikan intramuskuler, subkutaneous atau intranasal tergantung jenis obat yang dipakai. Terapi diberikan berupa suntikan tiga bulanan, satu bulanan dan harian atau semprotan intranasal
Tabel 2. Bentuk, Dosis, Nama Generik dan Nama Dagang Analog GnRH
Nama generik Nama dagang Bentuk Dosis
Buserelin Suprecur Semprotan intranasal Dua kali semprotan pada setiap lubang nasal setiap 8 jam (tiga kali sehari).
Suprefact injectable Suntikan harian Dosis diawali 200 mikogram sehari dan dapat dinaikan maksimal 500 mikogram.
Goserelin Zoladex Suntikan satu bulanan atau tiga bulanan Disuntikan di bawah kulit pada perut bagian bawah
Leuprorelin
Leuprolide Lupron Depot, Tapros, Endrolin Suntikan satu bulanan atau tiga bulanan Disuntikan di bawah kulit pada daerah perut, lengan atau otot pantat/paha
Prostap SR
Enantone
Lucrin Depot
Trenantone-Gyn Sutikan tiga bulanan
Naferelin
Synarel Semprotan intranasal Disemprotkan pada satu lubang hidung pada pagi hari dan satu semprotan pada lubang hidung lainnya pada malam hari setiap hari. Pada beberapa perempuan dosis ini tidak mengganggu pola haid sehingga dapat dinaikkan menjadi satu semprotan pada ke dua lubang hidung setiap pagi dan malam.
Synarella
Triptorelin Decapeptyl SR Suntikan satu bulanan dan tiga bulanan Disuntikan di bawah kulit atau pada otot pantat.
Gonapeptyl Suntikan satu bulanan
Tabel 2. Bentuk, Dosis, Nama Generik dan Nama Dagang Analog GnRH
Pada pemakaian terapi lebih dari dua minggu produksi estrogen akan berhenti mengakibatkan implan endometriosis menjadi inaktif dan berdegenerasi. Kebanyakan perempuan mengalami henti haid pada dua bulan terapi dan mengalami perdarahan bercak setelah 10-14 hari pemberian terapi. Empat sampai 8 minggu pemberian terapi gejala mulai menghilang. Haid timbul kembali setelah 4-6 minggu pemakain obat semprotan dan 6-10 minggu setelah suntikan terakhir.4

Efektivitas Pengobatan Untuk Gejala Nyeri
Penggunaan sebelum operasi
Sebaiknya tidak diberikan dengan tujuan mengurangi perluasan lesi peritoneal (implan superfisial) karena dapat mempersulit operator mengidentifikasi kelainan.4 Kejadian penyusutan endometrioma pada pemberian agonis GnRH sebelum pembedahan masih diperdebatkan6-7
Penggunaan setelah pembedahan
Enam bulan pemakaian agonis GnRH segera setelah pembedahan akan menurunkan gejala kekambuhan,8 dan memperpanjang timbulnya kekambuhan.4 Hasil ini lebih efektif dibandingkan pemakaian kontrasepsi oral setelah pembedahan.9
Pengunaan pada kekambuhan penyakit
Pengobatan dapat dilanjutkan tetapi dengan hati-hati mempertimbangkan dosis dan lama pemberian untuk mencegah atau memperkecil hilangnya densitas tulang.7 Beberapa peneliti melaporkan bahwa penipisan tulang kurang jelas terjadi selama terapi tulang.7 Pemberian terapi add-back akan memperkecil risiko dan memungkinkan terapi dilanjutkan sampai lebih dari dua tahun.4
Keberhasilan agonis GnRH banyak dilaporkan para peneliti. Kesembuhan nyeri pelvik dan nyeri haid mencapai 80 -90%, angka kehamilan mencapai rata-rata 52 %, sedangkan angka kejadian residif juga rendah. Peneliti lain melaporkan: pengobatan nyeri mencapai kesembuhan 80-100%, amenorea hilang 100%, nyeri panggul hilang 50-100%. Rekurensi terjadi 20% pada nyeri menstruasi, akan tetapi tidak ada rekurensi pada dispareunia pada observasi selama 6 bulan. Angka kehamilan banyak dilaporkan para peneliti. Werlin memperoleh kehamilan 3 bulan pasca pengobatan. Pada endometriosis derajat ringan angka kehamilan 10-57% dalam waktu 2-8 bulan. Hal ini bervariasi tergantung stadium endometriosis.4,12

Efek Samping
Efek samping obat yaitu hipogonadisme, termasuk hot flushes, pengeringan vagina progresif, menurunnya libido (karena produksi estrogen dan androgen ditekan), depresif, iritabilitas, lemah, sakit kepala, perubahan kulit dan hilangnnya mineral tulang. Terapi GnRH agonist tidak mengubah lipid serum dan konsentrasi lipoprotein seperti yang terjadi pada terapi danazole atau progestin dosis tinggi. Turunnya mineral tulang yang bermakna ada hubungannya dengan regimen terapi standar GnRH agonist (enam bulan); hilangnya mineral tulang baik pada vertebrae lumbar (tulang trabekuler) dan leher femoral (tulang kortikal) dan dapat mencapai 1% per bulan bahkan lebih. Setelah pengobatan dihentikan, mineral tulang yang menurun lambat laun membaik, tetapi tidak semua wanita mengalaminaya. Hilangnya bagian tulang trabekuler dapat menyebabkan kerusakan stuktur tulang yang tidak dapat kembali secara membaik secara efektif.1

Terapi add-back
Dalam mencegah kehilangan mineral tulang sejumlah stategi terapi add-back telah dikembangkan. Regimen kombinasi estrogen dosis rendah dan progestin (conjugated estrogens 0,62 mg dan medroksiprogesteron asetat 2,5 mg/hari) berdasarkan dugaan bahwa kadar estrogen yang diperlukan untuk mendukung endometriosis adalah lebih besar daripada kadar esrogen untuk mencegah gejala vasomotor hilangnya mineral tulang. Hasil untuk dicapai dengan menambah regimen add-back kombinasi estrogen dosis rendah dan progestin yang disebut estrogen threshold hypothesis. Bagaimanapun juga add-back therapy hanya dengan estrogen dosis rendah sebaiknya tidak dianjurkan; percobaan klinis akhir-akhir ini (etrogen oral 1 mg/ hari) telah dihentikan secara dini karena terjadi kekambuhan nyeri. Beberapa regimen add-back telah dijelaskan, termasuk progestin saja (noretindron 2,5-5 mg/ hari, tibolon 2,5 mg/hari, bifosfonat (etidronat siklik) 400 mg/ hari untuk 2 minggu setiap 2 bulan, alendronat 10 mg/ hari), dan kebanyakan saat ini dipakai selective estrogen receptor modulators, SERM (ralokxifen 60 mg/hari). Regimen terapi add-back kombinasi estrogen-progestin melindungi tulang dan mempunyai keuntungan tambahan untuk mencegah hot flushes dan atropi urogenital. Efektifitas regimen add-back progestin saja kurang konsisten. Endometriosis sendiri tidak dihubungkan dengan hilangnya milneral tulang.1
Antagonis GnRH
Dewasa ini telah berhasil di temukan jenis Gn-RH analog yang lain, dimana cara kerjanya jauh berbeda dengan Gn-RH agonis, yang dinamakan Gn-RH antagonis. Dahulu para ahli selalu gagal menggunakan Gn-RH antagonis generasi I dan ke II, karena memiliki efek pengeluaran histamin pada tempat penyuntikan. Dewasa ini telah banyak digunakan antagonis GnRH generasi ketiga untuk pengobatan endometriosis. Generasi ketiga ini tidak memiliki efek terhadap pengeluaran histamin pada tempat penyuntikan, dibandingkan dengan antagonis GnRH generasi I dan II. Cara kerja antagonis GnRH adalah dengan menduduki reseptor di hipofisis anterior tanpa terjadi stimulasi reseptor, artinya tanpa terjadi pengeluaran FSH dan LH pada saat awal pemberian (tanpa flare up). GnRH antagonis berikatan dengan reseptor GnRH dan bekerja dengan cara kompetitif dengan GnRH alamiah.4 Gn-RH antagonis diperoleh dengan cara mengganti susunan asam amino Gn-RH alamiah pada rantai 1,2,3,6,8 dan 10. Karena Gn-RH antagonis dapat dengan cepat melepaskan diri dari ikatan reseptornya, maka pemberiannyapun harus dilakukan sesering mungkin (tiap hari, atau tiap minggu).11
Pengobatan endometriosis dengan Gn-RH agonis, maupun antagonis merupakan pengobatan yang dewasa ini paling banyak dipakai. Angka kesembuhan nyeri pelvik dan nyeri haid mencapai 80 -90%, sedangkan angka kehamilan mencapai rata-rata 52 %, sedangkan angka kejadian residif juga rendah . Gn-RH agonis, maupun antagonis banyak di gunakan pada kasus endometriosis berat. Pada kista coklat, sebaiknya sebelum dilakukan tindakan pembedahan, diberikan pengobatan dengan Gn-RH analog selama 6 bulan. Tujuan pemberian Gn-RH analog adalah untuk mengurangi proses inflamasi dan vaskularisasi pada ovarium.11-2
Pustaka
1. Speroff. L, Fritz MA., Endometriosis , Clinical Gynecologic Endocrinology and
Infertility, 7th, William & Willkins, Baltimore. 2005; 1103 – 34.
2. Hooghe M.T, Hill, J. A, : Endometrisis, Novak's Gynecology, 14th , Williams &
Willkins, Baltimore USA,2007; 1137-84.
3. Speroff. L, Fritz MA. Neuroendocrinology , Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 7th, William & Willkins, Baltimore. 2005;146 – 85.
4. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Recommendations on the use of GnRH in the management of endometriosis. In: Lunenfeld B (ed). GnRH Analogs in Human Reproduction. United Kingdom: Francis & Taylor, 2005:53-66.
5. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. In: The Cochrane Library, Issue 3. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
6. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Ovarian endometrial cysts: the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril 1994;62:63-6.
7. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. The impact of preoperative gonadotropin-releasing hormone agonist treatment on laparoscopic excision of ovarian endometriotic cysts. Fertil Steril 1996;65:1235-37.
8. Hemmings R. Combined treatment of endometriosis. GnRH agonists and laparoscopic surgery. J Reprod Med 1998;43(3):31620.
9. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Postoperative administration of monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas: a prospective, randomised trial. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-592.
10. Uemura T, Yoshikata H, Ishikawa M, et al. Effects of pre-treatment with GnRH-Agonists on bone mineral density in patients with endometriosis. 5th International Symposium on GnRH-Analogues in Cancer and Humann Reproduction, Geneva, Switzerland, 1999: abstract 45
11. Huirne JAF, Lambalk CB, Janssens R, Schoemaker J. GnRH agonist versus antagonist, where are we today ?. The First World Congress On: Controversies in Obstetric, Gynecology & Infertility. Prague, Czech Republic-1999
12. Ling, FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol 1999; 93:51.